Nat Med：晚期哮喘免疫治疗应答不佳机制被揭密

肺绿色细胞则会肝癌（Clear cell renal cell cancer, ccRCC，最常见的肺肝癌）是泌尿系统常见的恶性之一。目前常用用药里面叶肺肝癌的免疫反应检查点肽外用生素如特博利莲类外用生素（Keytruda）和纳武利成之类外用生素（Opdivo），可以通过阻塞PD-1来增强外用肺免疫反应系统的免疫反应此番。

2018年，纳武利成之类外用生素为首伊匹类外用生素成为里面叶肺绿色细胞则会肝癌规格前沿可行性后，免疫反应用药成为肺细胞则会肝癌用药的刺门数据数据分析方向。

2019年初，特博利莲类外用生素为首阿昔替尼以及阿维鲁类外用生素为首阿昔替尼的流行病学Ⅲ期飞行测试结果在弗吉尼亚州自然科学杂志陆续官方网站。这两个免疫反应检查点肽为首基因表达外用生素可行性分别在各自的流行病学飞行测试里面，乏善可陈出优于前沿规格可行性舒尼替尼的显著。2019年4月，特博利莲类外用生素为首阿昔替尼获得FDA和欧盟首肯，常用里面叶肺细胞则会肝癌前沿用药。

里面叶肺肝癌多半对规格化疗没有号召，PD-1检查点肽为用药里面叶肺肝癌带来了强大的新武器。在脑瘤和肺肝癌等肺胃癌里面，检查点肽对兼具“高等位基因负载”，即DNA等位基因量相当多的来得为有效。相比之下，里面叶肺绿色细胞则会肝癌虽等位基因数目里面等，但对检查点肽的此番相较受限，数据数据分析学者们也不知其原因。此外，另一个便人费解的区别是，在脑瘤和其它一些肺胃癌里面，被大量免疫反应CD8 T细胞则会常为，在内过渡到了炎性或“刺”的周围环境，则会对PD-1阻塞的此番来得好。但在里面叶肺肝癌里面，CD8 T细胞则会的相对于常为则与病状很低有关。

丹娜-法伯肺胃癌数据数据分析所的数据数据分析工作人员在对3项流行病学飞行测试里面接受免疫反应治疗用药的里面叶肺肝癌高血压的开展数据分析后，确定了几种很难直接影响肺对免疫反应检查点肽外用生素此番的特质。这项数据数据分析在美国流行病学学则会（ASCO）年则会的流行病学物理研讨则会上发表，同时也发表在Nature Medicine上。

图片来源：Nature Medicine

物理家们视为这项数据数据分析备有了有关肺肝癌生物学及遗传与免疫反应系统基本粒子的重要线索，这对于预测哪些高血压有渴望受益于免疫反应用药外用生素毫无疑问至关重要。

免疫反应用药外用生素已被首肯常用肺肝癌的前沿和双线用药，但十分适常用所有高血压。在这项数据数据分析里面，那些在其它各种类型的肺胃癌里面多半与免疫反应用药此番或青霉素方面的特质，在里面叶肺绿色细胞则会肝癌里面的乏善可陈却十分如此。

数据数据分析工作人员数据分析了592个收集自曾参与PD-1阻塞外用生素流行病学飞行测试的里面叶肺肝癌高血压的，使用全外显子组和RNAPCR等方法，来揭示的序列转变以及与高血压如何号召外用生素方面的其它诱因。

为了确定里面叶肺免疫反应系统的哪些特质与对PD-1肽的此番或耐受性方面，在数据分析这些高血压的时，数据数据分析工作人员在肺免疫反应系统序列里面寻找毫无疑问与高血压病状（如无进展生存期和总生存期）方面的生物标志物，如基因转变、等位基因、拷贝数转变等。

学术论文第一写作者Did Braun麻省理工学院表示，在数据数据分析里面发现的最有意思的事情是，不同于其它各种类型的，肺脏的一些特质十分直接影响对PD-1肽外用生素的号召。例如，多半来时说，含有大量由肺胃癌方面DNA等位基因导致的新蛋白质的，毫无疑问则会使对免疫反应用药的此番来得加憎恶，但对肺脏并非如此。此外，即使肺脏被CD8免疫反应T细胞则会深常为（在其它各种类型肺胃癌里面这则会避免对憎恶的免疫反应攻击），实质上这些肺肝癌高血压的病状并无差异。Braun时说：“在肺肝癌里面，免疫反应学上的'刺'并没有比'冷'此番来得好，这是一个便人懊恼的结果。”

HLA化学键能向免疫反应系统呈递蛋白质，兼具个体特定性疾病，是直接影响一些肺胃癌各种类型此番的另一个诱因，但也没有直接影响里面叶肺脏的免疫反应此番。学术论文通讯写作者Catherine Wu麻省理工学院时说：“这也便我们非常懊恼。我们之前断言高血压免疫反应系统对来得多类蛋白质的呈递和此番潜力毫无疑问与来得好的病状有关，但显然肺肝癌十分适合这种规格静态。”

体细胞则会转变负载和HLA纯合性与PD-1阻塞的流行病学病状所谓（图片来源：Nature Medicine）

不过，确实有一些诱因，可以解释这种意料之外的观察结果。里面叶肺被CD8 T细胞则会深常为，尽管是免疫反应学上的“刺”，但它们对免疫反应检查点肽的此番也不憎恶。通过对肺脏序列转变的全面数据分析后，数据数据分析工作人员发现，肺脏里面缺乏等位基因的PBRM1基因，这种等位基因与PD-1阻塞治疗可强化生存方面，并且肺脏里面还兼具大量的9p21.3染色体片段纠正，而该片段的纠正与PD-1阻塞的不良病状方面。主要数据数据分析工作人员Sachet Shukla麻省理工学院解释时说：“我们视为这两个诱因可以解释为什么CD8 T细胞则会常为并没有惹来对检查点阻塞剂治疗导致此番，而在其它乏善可陈出CD8 T细胞则会常为但没有上述染色体转变的肺胃癌各种类型里面则存在免疫反应此番。”

外用PD-1用药此番和青霉素与序列的方面性（图片来源：Nature Medicine）

主要数据数据分析工作人员、哈佛自然科学院病理学教授Sabina Signoretti麻省理工学院视为这些发现表明，免疫反应T细胞则会常为与DNA改变（如PBRM1基因的失活和9p21.3纠正的丰度）彼此间的基本粒子毫无疑问是对PD-1阻塞导致此番的重要直接影响诱因，毫无疑问不仅在肺肝癌里面，在其它各种类型的里面也是如此。

免疫反应常为和序列特质调节对PD-1阻塞此番的潜在基本粒子（图片来源：Nature Medicine）

本文的共同通讯写作者之一、哈佛自然科学院的Toni Choueiri教授总结道 “这项数据数据分析为肺绿色细胞则会肝癌里面避免免疫反应此番和耐受性的免疫反应序列程序备有了重要见解。所导致的详细的流行病学、序列、转录组学和免疫反应病理学数据也将为肺胃癌免疫反应学界备有宝贵的水资源。因此，这项工作对于正在开展的精准自然科学和免疫反应学数据数据分析至关重要，有助于鉴定哪些高血压毫无疑问对当前治疗导致此番，而且也为助力将来开发关键在于青霉素性的适当为首治疗备有了基础的资讯。”

原始原文：

Braun, D.A., Hou, Y., Bakouny, Z. et al. Interplay of somatic alterations and immune infiltration modulates responseto PD-1 blockade in advanced clear cell renal cell carcinoma. Nature Medicine (2020)