肥厚型肾脏病 (HCM) 是所有病症胸腔病当中最常见的一种，是造成心源性猝死的主要缘故。它的特点是肾脏持续性变薄，随着一段时间的更长就会造成胸腔的系统障碍，并终于造成心气力衰竭。
一篇刊载在美国发展中国家科学院年刊( PNAS ) 上论文描述了一项复杂的长期研究者结果，这项研究者使人们对蛋白质蛋白质如何在细胞内高水平上无论如何造成HCM有了属于自己引介，并为如何预防措施它提供了属于自己视角。
在这项论文当中，作者说明说，目前为止从未辨认出了一千多个造成HCM的蛋白质蛋白质。其当中大多数存在于编码肌节细胞内的蛋白质当中，肌节细胞内是是负责归因于和抑制肿胀和放开的肾脏结构块。据估计三分之一的蛋白质座落 β 肾脏间质，这是驱动胸腔细胞内肿胀的主要细胞内质。据估计三分之一的蛋白质座落β肾脏素，即驱动胸腔细胞内肿胀的主要细胞内质。肾脏以及我们全身当中的每石板身体的肿胀是由爱国运动细胞内间质沿着肌动细胞内化学键支链 "西行 "的处理过程归因于的，这一处理过程被特特指横桥气化。在此处理过程当中，ATP 型式的化学能生成为动能，终于造成胸腔肿胀。
在肿胀以后，交织在一起的核苷酸间质化学键的一条股的四肢紧贴着肌动细胞内化学键。当被特特指生物体系统的“能量密度货币政策”的ATP化学键与间质四肢建构时，身体肿胀开始。间质一头和附着的ATP随后与肌动细胞内分开，启动ATP的裂解，从而生成为ADP和一个磷酸碳原子。这一处理过程逸出出能量密度，将间质“锁定”为高能稳定状态，并偏离间质的圆形，使其准备好沿着肌动细胞内爬行。此时，矿石从间质当中逸出出来，使间质推动肌动细胞内并逸出矿石，这造成间质走到下一条肌动细胞内支链上并肿胀身体。所有这些，包括数百万一头间质在肌动细胞内上西行的处理过程，需要几微秒才能完成，必须以适当的平均速度时有发生，以维持胸腔健康。
由于HCM经常出以前有β肾脏细胞内蛋白质的高血压人身，因此有人假设HCM蛋白质就会造成一连串的惨案，终于表现为对胸腔本身的损害。这项研究者对这一观点进行时了可验证试，重点放在单个蛋白质 P710R 上，它极大地提高了灌注爱国运动平均速度——间质马达在肌动细胞内上西行的平均速度，而其他MYH7蛋白质则造成了爱国运动平均速度的减少。
该项用以首要研究者疑虑是明了与高血压胸腔病之外的蛋白质如何在细胞内高水平上偏离胸腔的系统。
该设计团队用到 CRISPR 核心技术通过将 P710R 蛋白质插入其当中来编辑生命体正向的多能骨髓内肾脏细胞内（负责胸腔肿胀的细胞内）。这种纯粹的、无蛋白质的细胞内系提供了一个完美的基准，可以与细胞内进行时相比较，非常正确地看到P710R蛋白质的冲击。例如，研究者设计团队以前正在次测试不同遗传历史背景下与胸腔病之外的不同蛋白质的冲击。
研究者人员暗示，可以有 10 个人在这种细胞内质当中较强不同的蛋白质蛋白质，他们可能会较强不同程度的临床意义，因为他们蛋白质组的其余部分是不同的；这就是使我们成个体的缘故。这些可帮助我们出现持续性蛋白质蛋白质的结果是什么。通过相比较不同蛋白质的冲击，可以开始梳理这些巨大变化如何造成 HCM。它使我们尽可能仔细掩蔽细胞内如何以及为什么充分利用以这种手段蛋白质，并获取数据并将其与胸腔内壁的尺寸和下游时有发生的所有其他一定会联络上去。
这项研究者追溯到近 15 年前，以前，CRISPR核心技术使研究者人员尽可能设计出表达与胸腔疟疾有关的特定蛋白质的细胞内，然后评核化学键和的系统巨大变化，以确切已在HCM高血压人身辨认出的个别蛋白质的细胞内冲击。这些研究者将从的系统上明了个别蛋白质在化学键高水平上如何生成为高血压的HCM。
在该项目当中，一旦引进蛋白质，研究者设计团队对细胞内进行时检测，用到牵引气力显微镜，这种检测可以同时掩蔽跳动的细胞内和它归因于的气力。他们用到光阱在化学键高水平上对不同的蛋白质细胞内质进行时了之外的研究者，在该引诱当中，当间质一头沿着间质西行时，施予光压以正确控制夹在珠子间的间质 "哑铃 "的位置和气意识，从而测量间质的动气力气化。该精确测量表明，P710R蛋白质提高了间质爱国运动的均值和间质与肌动细胞内分开的反应速度。
这些掩蔽结果随后与间质马达如何在细胞内当中相互作用以归因于气力的计算建模进行时了相比较。结果证实了被特特指间质的 "超级放开稳定状态 "的抑制的不可忽视。正如研究者人员说明的那样，间质一头花费大量一段时间处于超肿胀稳定状态，特指的是它与肌动细胞内游离的稳定状态下。任何偏离间质马达与肌动细胞内建构的一段时间或强度的蛋白质或药品都就会偏离细胞内气力归因于和偏离驱动重塑和生长或肿大的下游信号惨案。
仿真得出 P710R 正向的 SRX/DRX 转换调制对于过度肿胀至关重要。
本研究者当中辨认出P710R蛋白质就会破坏超放开稳定状态。结果，在带上蛋白质的细胞内当中，更多的间质一头与肌动细胞内建构，这说明了在这些细胞内当中掩蔽到的气意识减少。
研究者设计团队暗示，在如此国际上的多学科合作当中跨这些研究当中心和这些专业知识管理工作，并看到化学键测量和计算，以及细胞内派生的测量，使其尽可能进行时蛋白质工程和剖析单个蛋白质，之外次测试特定蛋白质如何引进造成 HCM 的巨大变化，随后可以开始开发建模并确切世代药品临床。我们不只是定位患者，而是可以研究者的系统障碍的坚实的系统，然后在它变成疟疾以后在细胞内高水平上解决这些疑虑。
参考资料：
Alison Schroer Vander Roest, Chao Liu, Makenna M. Morck, Kristina Bezold Kooiker, Gwanghyun Jung, Dan Song, Aminah Dawood, Arn Jhingran, Gaspard Pardon, Sara Ranarvaziri, Giovanni Fajardo, Mingming Zhao, Kenneth S. Campbell, Beth L. Pruitt, James A. Spudich, Kathleen M. Ruppel, Daniel Bernstein.Hypertrophic cardiomyopathy β-cardiac myosin mutation (P710R) leads to hypercontractility by disrupting super relaxed state.Proceedings of the National Academy of Sciences Jun 2021, 118 (24) e2025030118; DOI: 10.1073/pnas.2025030118
相关新闻
相关问答
